Un interessante studio sulla alterazione dello stato osseo nella sindrome di Rett al quale hanno partecipato, tra gli altri, anche il prof. Valacchi, il dott. Hayek, e la dott.ssa Tania Cerbone nostra referente per i ricoveri al “Moscati” di Avellino. Di seguito una breve sintesi in italiano e l’articolo in lingua originale che contiene anche i ringraziamenti alla ConRett per il supporto. Siamo noi che ringraziamo i dottori tutti per l’interesse e l’impegno verso la sindrome.
Articolo in lingua originale: Altered Bone Status in Rett Syndrome
Alterazione dello stato osseo nella sindrome di Rett
Alessandra Pecorelli1,*, Valeria Cordone2, Maria Lucia Schiavone1, Carla Caffarelli3, Carlo Cervellati4, Gaetana Cerbone5, Stefano Gonnelli3, Joussef Hayek6, Giuseppe Valacchi1,2,7,*
1 Animal Science Department, Plants for Human Health Institute, North Carolina State University, Kannapolis, NC 28081, USA; 2 Department of Neuroscience and Rehabilitation, University of Ferrara, 44121 Ferrara, Italy;3 Department of Medicine, Surgery and Neuroscience, University of Siena, Policlinico Le Scotte, 53100 Siena, Italy; 4 Department of Translational Medicine and for Romagna, University of Ferrara, 44121 Ferrara, Italy; 5 Division of Medical Genetics, “S.G. Moscati” Hospital, 74100 Avellino, Italy;6 Toscana Life Sciences Foundation, 53100 Siena, Italy; 7 Department of Food and Nutrition, Kyung Hee University, Seoul 02447, Korea. * Correspondence: apecore@ncsu.edu; gvalacc@ncsu.edu
La sindrome di Rett (RTT) è un disturbo del neurosviluppo, causato principalmente da mutazioni a carico del gene MECP2, che è localizzato sul cromosoma X e che codifica per l’omonima proteina, un importante modulatore dell’espressione genica e del compattamento della cromatina. La RTT è ad oggi considerata una malattia multi-sistemica complessa, caratterizzata da manifestazioni cliniche che vanno da sintomi neurologici a quelli non neurologici (es. disturbi respiratori, disturbi del sonno, numerosi problemi gastrointestinali, etc)[1].
Tra i fenotipi non neurologici più comuni vi sono le anomalie ossee e le conseguenti complicanze ortopediche, tra cui la scoliosi, i difetti dismorfogenetici delle ossa di mani e piedi, l’osteopenia/osteoporosi precoce (caratterizzate principalmente da ridotta densità minerale ossea, ridotto volume e spessore osseo) e un’alta frequenza di fratture, che compromettono la qualità della vita delle pazienti e delle loro famiglie [2].
Studi clinici sembrano evidenziare la presenza di fattori specifici associati alla salute ossea compromessa delle pazienti RTT: in particolare, un basso tasso di formazione ossea può essere esacerbato dalla scarsa motilità e dall’uso di anticonvulsivanti; inoltre, i problemi gastrointestinali e nutrizionali, che portano ad un apporto inadeguato di calcio e vitamina D, potrebbero anch’essi contribuire ai suddetti problemi ossei [3].
In un lavoro recente su 232 pazienti RTT, è stata riscontrata una chiara correlazione genotipo-fenotipo tra la mutazione di MECP2 e lo stato osseo. Infatti, i valori della densità minerale ossea del femore e dell’anca erano significativamente più bassi nelle pazienti con le mutazioni più gravi (es. R106T, R168X, R255X e R270X) rispetto ai soggetti con le mutazioni meno gravi (es. R133C, R294X , R306C e T158M) [2].
L’influenza del genotipo sugli aspetti clinici correlati allo stato osseo solleva quindi l’ipotesi di un possibile effetto diretto della proteina MeCP2 sul tessuto in questione.
Grazie a studi condotti in laboratorio, principalmente su modelli animali, è stato possibile migliorare la comprensione del ruolo di MeCP2 nella regolazione dell’omeostasi ossea.
I topi RTT, oltre a rispecchiare molte caratteristiche neurologiche tipiche della malattia, mostrano fenotipi ossei simili a quelli osservati nelle pazienti, come la curvatura cifotica a “C” della colonna vertebrale, ossa femorali significativamente più corte e una dimensione scheletrica complessivamente ridotta rispetto ai topi di controllo [4]. Inoltre, diversi risultati indicano che le mutazioni di MECP2 potrebbero avere un impatto sulla funzione degli osteoblasti, le cellule deputate alla formazione del tessuto osseo. Più precisamente,i parametri della crescita ossea, tra cui il tasso di apposizione della matrice ossea, la superficie mineralizzante e il rapporto di formazione ossea/superficie ossea, hanno mostrato valori significativamente inferiori nei topi Mecp2-null (modello della patologia di RTT) rispetto ai topi di controllo [4].Nonostante i lavori sui modelli animali siano molto utili, rimane ancora da chiarire se l’alterazione dello stato osseo ha origine dalla carenza di MeCP2 nelle cellule ossee o se vi sia un coinvolgimento di altri tessuti periferici privi della proteina MeCP2 funzionante.
Andando invece ad analizzare a livello molecolare le possibili interazioni di MeCP2 con vie di segnalazione cellulare correlate all’osso, è emerso che il malfunzionamento di MeCP2 potrebbe essere associato con un’alterata regolazione epigenetica dell’asse SFRP4/WNT/β-catenina e del sistema RANKL/RANK/OPG, proteine chiave dell’omeostasi ossea [5].
Sono tuttavia necessarie ulteriori ricerche per comprendere meglio il ruolo di MeCP2nella fisiologia dell’osso. Infatti, la comprensione dei meccanismi molecolari alla base dei problemi ossei delle pazienti RTT potrebbe rivelare nuovi potenziali bersagli farmacologici per il trattamento di queste complicanze, che influenzano negativamente la qualità della vita delle pazienti RTT e per i quali gli unici approcci terapeutici attualmente disponibili includono bisfosfonati, integratori alimentari e attività fisica.
Referenze
[1] Fu C, Armstrong D, Marsh E, Lieberman D, Motil K, Witt R, Standridge S, Lane J, Dinkel T, Jones M, Hale K, Suter B, Glaze D, Neul J, Percy A, Benke T. Multisystem comorbidities in classic Rett syndrome: a scoping review. BMJ Paediatr Open. 2020;4(1):e000731.
[2] Caffarelli C, Gonnelli S, Pitinca MDT, Camarri S, Al Refaie A, Hayek J, Nuti R. Methyl-CpG-binding protein 2 (MECP2) mutation type is associated with bone disease severity in Rett syndrome. BMC Med Genet. 2020;21(1):21.
[3] Gonnelli S, Caffarelli C, Hayek J, Montagnani A, Cadirni A, Franci B, Lucani B, Rossi S, Nuti R. Bone ultrasonography at phalanxes in patients with Rett syndrome: a 3-year longitudinal study. Bone. 2008;42(4):737-42.
[4] Blue ME, Boskey AL, Doty SB, Fedarko NS, Hossain MA, Shapiro JR. Osteoblast function and bone histomorphometry in a murine model of Rett syndrome. Bone. 2015;76:23-30.
[5]Miao CG, Huang C, Huang Y, Yang YY, He X, Zhang L, Lv XW, Jin Y, Li J. MeCP2 modulates the canonical Wnt pathway activation by targeting SFRP4 in rheumatoid arthritis fibroblast-like synoviocytes in rats. Cell Signal. 2013;25(3):598-608.